Une étude génomique révèle le rôle de l'hypothalamus dans les maladies inflammatoires de l'intestin
En intégrant la génomique en 3D à des données génétiques accessibles au public et couvrant l'ensemble du génome, les chercheurs ont découvert des corrélations génétiques entre les maladies inflammatoires de l'#intestin (MICI), le #stress et la #dépression
En utilisant une cartographie génomique 3D sophistiquée et en l'intégrant aux données publiques résultant des études d'association pangénomique (GWAS), les chercheurs ont découvert des corrélations génétiques significatives entre les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et le stress et la dépression.
En utilisant une cartographie génomique 3D sophistiquée et en l'intégrant aux données publiques résultant des études d'association pangénomique (GWAS), les chercheurs du Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) ont découvert des corrélations génétiques significatives entre les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et le stress et la dépression. Les chercheurs ont ensuite mis en cause de nouveaux gènes impliqués dans le risque de MICI qui sont enrichis à la fois dans les neurones hypothalamiques dérivés, provenant d'une partie du cerveau qui joue un rôle vital dans le contrôle du stress et de la dépression, et dans les organoïdes dérivés des cellules du côlon, une région plus couramment étudiée dans le contexte des MICI.
Les résultats ont été publiés dans les revues Cellular and Molecular Gastroenterology et Hepatology.
" Nos résultats impliquent un rôle pour l'hypothalamus dans la susceptibilité génétique aux MICI ",
a déclaré l'auteur principal Struan Grant, PhD, directeur du Centre de génomique spatiale et fonctionnelle du CHOP et titulaire de la chaire Daniel B. Burke pour la recherche sur le diabète.
" Les données épidémiologiques ont précédemment montré un chevauchement entre les MICI et le stress et la dépression, et maintenant nous avons généré des données génomiques pour soutenir cette association. Nos résultats suggèrent que l'hypothalamus justifie une étude plus approfondie dans le contexte de la pathogenèse des MICI ".
Les MICI, qui comprennent à la fois la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU), sont principalement des maladies à médiation immunitaire caractérisées par une inflammation dérégulée du tractus gastro-intestinal.
L'évolution de la maladie va d'une activité chronique à des poussées intermittentes ou rares. De multiples facteurs génétiques et environnementaux sont connus pour contribuer à la pathogénèse de la MICI, dont plus de 230 loci de la maladie qui ont été signalés par des analyses GWAS. De nombreux gènes résidant sur ces loci ont été impliqués dans des voies liées au système immunitaire et au microbiome.
Cependant, il existe également de plus en plus de preuves d'une association clinique des MICI avec le stress et la dépression. Étant donné le rôle de l'hypothalamus dans les réactions au stress et dans la pathogenèse de la dépression, les chercheurs ont décidé d'explorer le rôle génétique de l'hypothalamus dans les MICI.
Pour commencer, les chercheurs ont effectué des analyses de corrélation génétique entre les MICI et la dépression afin d'évaluer le degré de similitude génétique entre les deux affections, en utilisant des données accessibles au public. L'équipe de recherche a utilisé la dépression comme un substitut du stress, car il existe un nombre limité d'études d'association entre la dépression et le stress (GWAS) qui se concentrent sur une définition cohérente du stress, alors qu'en revanche, la génétique de la dépression a été relativement bien étudiée, ce qui a donné lieu à un ensemble de travaux important et relativement uniforme.
En analysant onze maladies auto-immunes pour déterminer leur corrélation avec la dépression, les chercheurs ont découvert que les MICI étaient le trait le plus statistiquement significatif en corrélation positive avec la dépression, bien que l'asthme et la sclérose en plaques soient également fortement corrélés.
L'équipe de recherche a ensuite effectué d'autres analyses afin de valider la corrélation entre les MICI et la dépression. Tout d'abord, ils ont mesuré l'enrichissement des variants génétiques associés aux MICI dans les modèles génomiques 3D au sein des neurones de type hypothalamique (HN) et des coloïdes à partir de biopsies rectales et ont constaté une multiplication par quatre des HN et par sept du cadre mieux connu des coloïdes, ce qui est très significatif. Les chercheurs ont ensuite utilisé une approche sophistiquée de "cartographie de variante à gène" conçue au Children's Hospital of Philadelphia pour déterminer quels gènes sont impliqués dans la pathogénie des MICI à ces signaux enrichis. Puis, en évaluant ces gènes impliqués, les chercheurs ont cherché des voies potentiellement influencées par les variantes génétiques associées aux MICI.
Grâce à cet effort de cartographie variante-à-gène, les chercheurs ont impliqué 25 gènes dans les maladies hématologiques pour conférer un risque de MICI. Onze de ces gènes ont des fonctions connues dans le cerveau, en particulier les gènes CREM, CNTF et RHOA, qui sont des gènes qui codent les principaux régulateurs du stress. Sept de ces gènes sont également impliqués dans les coloïdes. En termes de voies, les chercheurs ont observé un enrichissement global des voies de signalisation hormonale, en plus de l'enrichissement attendu des voies de signalisation immunitaire et microbiomique.
" Nous proposons que certaines variantes associées aux MICI modifient l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et les réponses au stress, ce qui pourrait à son tour jouer un rôle dans la prédisposition des patients à cette maladie et exacerber sa présentation", a déclaré M. Grant. "Des études futures sont justifiées pour affiner notre compréhension du rôle de l'hypothalamus dans l'apparition des MICI ".
Des analyses de cartographie variétale des gènes révèlent le rôle de l'hypothalamus dans la sensibilité génétique aux maladies inflammatoires de l'intestin
Les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) sont des troubles polygéniques caractérisés principalement par une inflammation déréglée ayant un impact sur le tractus gastro-intestinal. Cependant, il existe également de plus en plus de preuves d'une association clinique avec le stress et la dépression. Étant donné le rôle de l'hypothalamus dans les réactions au stress et dans la pathogenèse de la dépression, il serait utile de comprendre son rôle génétique dans les MICI.
Méthodes
Nous avons effectué des analyses de corrélation génétique sur des statistiques sommaires d'études d'association pangénomique publiquement disponibles pour les traits de dépression et de MICI afin d'identifier les points communs génétiques. Nous avons utilisé la régression des scores de déséquilibre de liaison partitionnée, en exploitant nos données de séquençage ATAC et de capture C centrée sur le promoteur, pour mesurer l'enrichissement des polymorphismes mononucléotidiques des MICI dans les régions de chromatine ouvertes interagissant avec le promoteur des neurones de type hypothalamique (HN) dérivés des CSEh. En utilisant les mêmes ensembles de données, nous avons effectué une cartographie de variants à gènes pour impliquer les gènes effecteurs présumés des MICI dans les HN. Pour contraster ces résultats, nous avons également analysé les données génomiques tridimensionnelles générées dans les coloïdes dérivés de l'épithélium à partir de biopsies rectales de donneurs sans maladie pathologique constatée au moment de la coloscopie. Enfin, nous avons effectué des analyses de voies d'enrichissement sur les gènes impliqués afin d'identifier les voies de dysfonctionnement présumées des MICI.
Résultats
Nous avons trouvé des corrélations génétiques significatives (rg) de 0,122 avec un P ajusté (Padj) = 1,4 × 10-4 pour les MICI : rg = 0,122 ; Padj = 2,5 × 10-3 pour la colite ulcéreuse et rg = 0,094 ; Padj = 2. 5 × 10-3 pour la maladie de Crohn, et un enrichissement significatif d'environ 4 fois (P = 0,005) et d'environ 7 fois (P = 0,03) des polymorphismes mononucléotidiques des MICI dans les lymphocytes T et les coloïdes, respectivement. Nous avons impliqué 25 gènes associés dans les lymphocytes T, parmi lesquels CREM, CNTF et RHOA codent les principaux régulateurs du stress. Sept autres gènes ont également été impliqués dans les coloïdes. Nous avons observé un enrichissement global pour les voies de signalisation immunitaires et hormonales, et un enrichissement spécifique aux coloïdes pour les termes relatifs aux microbiotes.
Conclusions
Nos résultats suggèrent que l'hypothalamus justifie une étude plus approfondie dans le contexte de la pathogenèse des MICI.
Variant-to-Gene-Mapping Analyses Reveal a Role for the Hypothalamus in Genetic Susceptibility to Inflammatory Bowel Disease
Inflammatory bowel disease (IBD) is a polygenic disorder characterized principally by dysregulated inflammation impacting the gastrointestinal tract. However, there also is increasing evidence for a clinical association with stress and depression. Given the role of the hypothalamus in stress responses and in the pathogenesis of depression, useful insights could be gleaned from understanding its genetic role in IBD.
Methods
We conducted genetic correlation analyses on publicly available genome-wide association study summary statistics for depression and IBD traits to identify genetic commonalities. We used partitioned linkage disequilibrium score regression, leveraging our ATAC sequencing and promoter-focused Capture C data, to measure enrichment of IBD single-nucleotide polymorphisms within promoter-interacting open chromatin regions of hESC-derived hypothalamic-like neurons (HNs). Using the same data sets, we performed variant-to-gene mapping to implicate putative IBD effector genes in HNs. To contrast these results, we similarly analyzed 3-dimensional genomic data generated in epithelium-derived colonoids from rectal biopsy specimens from donors without pathologic disease noted at the time of colonoscopy. Finally, we conducted enrichment pathway analyses on the implicated genes to identify putative IBD dysfunctional pathways.
Results
We found significant genetic correlations (rg) of 0.122 with an adjusted P (Padj) = 1.4 × 10-4 for IBD: rg = 0.122; Padj = 2.5 × 10-3 for ulcerative colitis and rg = 0.094; Padj = 2.5 × 10-3 for Crohn’s disease, and significant approximately 4-fold (P = .005) and approximately 7-fold (P = .03) enrichment of IBD single-nucleotide polymorphisms in HNs and colonoids, respectively. We implicated 25 associated genes in HNs, among which CREM, CNTF, and RHOA encode key regulators of stress. Seven genes also additionally were implicated in the colonoids. We observed an overall enrichment for immune and hormonal signaling pathways, and a colonoid-specific enrichment for microbiota-relevant terms.
Conclusions
Our results suggest that the hypothalamus warrants further study in the context of IBD pathogenesis.
Chiara Lasconi, Matthew C. Pahl, Diana L. Cousminer, Claudia A. Doege, Alessandra Chesi, Kenyaita M. Hodge, Michelle E. Leonard, Sumei Lu, Matthew E. Johnson, Chun Su, Reza K. Hammond, James A. Pippin, Natalie A. Terry, Louis R. Ghanem, Rudolph L. Leibel, Andrew D. Wells, Struan F.A. Grant. Variant-to-gene-mapping analyses reveal a role for the hypothalamus in genetic susceptibility to inflammatory bowel disease. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 2020